胃癌（Gastric Cancer）是全球范围内一种常见的高发恶性肿瘤，对人类健康构成重大威胁。远处转移是导致胃癌预后不良的主要因素【1】。胃癌卵巢转移好发于年轻女性，然而目前机制尚不明确，属于肿瘤转移研究领域的未解之谜，亟需突破性研究成果。
2024年9月30日，浙江省肿瘤医院程向东教授团队联合北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授团队合作在Nature Communications上发表了题为The estrogen response in fibroblasts promotes ovarian metastases of gastric cancer的研究成果，该研究发现雌激素调节卵巢成纤维细胞会促进胃癌的卵巢转移，可能是胃癌卵巢转移好发于年轻女性的重要原因。
本研究通过对1027例晚期胃癌转移女性患者的临床病例分析，发现是否绝经是影响胃癌卵巢转移的重要因素。基于此，本研究通过对来自18例胃癌卵巢转移患者的17例原发灶、15例卵巢转移灶、5例腹膜转移灶及8例腹水样本进行单细胞转录组分析（scRNA-seq），系统全面地解析了胃癌卵巢转移微环境，通过比较卵巢转移灶和其他转移灶的肿瘤微环境的差异，探索胃癌卵巢转移好发于年轻女性的潜在机制（图1）。
图1：胃癌卵巢转移研究的课题设计及单细胞转录组测序流程
研究人员发现胃癌卵巢转移灶的成纤维细胞表达相对高水平的雌激素受体（ER），而胃癌癌旁正常组织、胃癌原发灶、腹膜转移或腹水中的成纤维细胞很少或几乎不表达。通过相关性分析和体外细胞实验，发现卵巢成纤维细胞在雌激素刺激下分泌生长因子MDK。进一步通过分析细胞相互作用，发现卵巢成纤维细胞与肿瘤细胞之间存在MDK-LRP1介导的相互作用。研究人员分别通过体外细胞迁移与侵袭实验和体内卵巢转移小鼠模型实验，证实了在雌激素刺激下，MDK 与 LRP1 结合可增加胃癌细胞的迁移和侵袭能力，并促进胃癌细胞在卵巢的定植和生长。
图2:雌激素刺激诱导卵巢成纤维细胞分泌MDK, 促进LRP1+胃癌细胞在卵巢的定植和转移
在胃癌卵巢转移小鼠模型中，研究人员发现雌二醇处理增加了胃癌细胞在卵巢的定植和生长能力，而雌激素受体拮抗剂或MDK抑制剂的处理则降低了这些能力（图2）。此外，IHC染色显示，在雌二醇处理后，MDK的表达水平升高，而雌激素受体拮抗剂或MDK抑制剂处理后，MDK的表达水平降低。另外，使用未处理的、LRP1被敲低或过表达的NUGC-3-luc胃癌细胞，同样注射到4周龄的雌性裸鼠的左右卵巢中，结果发现LRP1被敲低后抑制了肿瘤细胞在卵巢的定植和生长，而过表达 LRP1则促进了这些事件的发生。
综上，该研究揭示卵巢成纤维细胞对雌激素的响应通过MDK-LRP1轴介导促进胃癌的卵巢转移（图3）。该研究成果为胃癌卵巢转移的发生机制提供了新的认识，对于改善胃癌卵巢转移患者的治疗效果和生存具有重要意义，为肿瘤的“定向器官”转移研究提供了新的思路。
图3：卵巢成纤维细胞对雌激素的响应促进胃癌卵巢转移的示意图
北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北大-清华生命科学联合中心（CLS）白凡教授，浙江省肿瘤医院程向东教授、徐志远教授是本文的共同通讯作者。北京大学BIOPIC的胡思梦（现工作于陆军军医大学第二附属医院）、浙江省肿瘤医院胃外科胡灿、许景理、俞鹏飞是本文的共同第一作者。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-024-52615-9
参考文献：
1. Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021).
白凡，北京大学生物医学前沿创新中心副主任、教授，北京未来基因诊断高精尖创新中心研究员，北大-清华生命科学联合中心研究员，国家优秀青年科学基金获得者，国家杰出青年科学基金获得者。2003年本科毕业于北京大学物理系，2008年获得英国牛津大学生物物理博士学位，2008-2011年间先后在牛津大学、日本大阪大学从事博士后研究工作。
白凡实验室将综合利用单分子荧光显微成像技术、单细胞基因测序技术，研究与医学临床直接相关的前沿课题，包括：（1）单细胞基因测序技术应用于癌症病人外周血循环肿瘤细胞研究，探索癌症转移的分子生物学机制及无创癌症诊断、预后判断、疗效评价的临床方法；（2）大样本基因测序研究中国人群高发癌症的基因突变特征，发掘引起癌症表型转化、转移的关键驱动事件；（3）研究细菌行为、致病性，抗生素杀菌原理和细菌抗药、耐药的分子机制。